平成1２年度　本態性多種化学物質過敏状態の調査研究報告書

1. 背景・経緯
   　
   　本態性多種化学物質過敏状態については、平成９年より専門家からなる研究班を設置し、平成12年２月には国内外の文献調査結果等をとりまとめ、公表した。
   　このなかで、本病態については、多様な症状があり、その原因や発病の機構が未だ不明確であり、一定の定義や客観的な診断基準がない状況にあると指摘し、今後は、二重盲検法、動物実験等を推進し、その原因や発病の機構を解明するべきであるとしている。
   　この指摘を踏まえて、平成11年度は二重盲検法の予備実験、12年度は二重盲検法及びマウスによる動物実験を実施した。
   　
2. 二重盲検法
   　

   １．	目的等
   	本病態が化学物質によって誘発されるか否かを検証するため、インフォームドコンセントを十分に行った人に対して暴露室内で原因物質と思われるガスを暴露し、自覚症状、検査所見の変化が暴露濃度と相関するか否かについて実験を行った。
   ２．	方法
   	（１）	対象者の選定等
   		被検者はCullenの定義※に基づいて本態性多種化学物質過敏状態と診断された20～40歳までの患者群８名及び健常対照群（非患者群）４名とした。
   		※	Cullenの定義：1987年に米国のCullenにより、７項目からなる本態性多種化学物質過敏状態（multiple chemical sensitivity；MCS）の定義を策定した。現在も多くの国々でこの定義が利用されている。
   	（２）	ガス暴露の条件
   		患者群の問診結果から原因物質を想定し、暴露ガスはホルムアルデヒド：７名及びトルエン：１名とした。なお、健常対照群：４名はすべてホルムアルデヒドとした。ガス暴露は１日１物質、10分間とした。
   		○ホルムアルデヒド 　低濃度（40ppb）、極低濃度（8ppb）、プラセボ※（0ppb） 　（設定濃度は、WHO指針値80ppbの１/2及び1/10） ○トルエン 　低濃度（130μg/m３）、極低濃度（26μg/m３）、プラセボ（0μg/m３） 　（設定濃度は、WHO指針値260μg/m３の１/2及び1/10）
   		※	プラセボ：患者が暴露したガスに対象化学物質が含まれていない状態。一般に医薬品等の効果を評価する場合の対照薬として、二重盲検法に用いる。
   	（３）	検査項目および実施方法
   		化学的清浄空間を有する病室に入院する期間は、すべて５日間とした。マスキング除去のために、入院第１日目はガス暴露は行わず、一般検査のみを行った。
   		ア． 入院第１日目 ： 問診、一般全身検査、呼吸機能検査、神経眼科的検査等 イ． 入院第２、３、４日目 （i） ガス暴露前 ○ 　自覚症状記入票への記入 　自覚症状の記入様式は、国内外で報告されている自覚症状を参考に25項目を選定し、暴露前後で被検者が「ない」から「最も強い」までの100mmのvisual analog scale に自由にプロットするように設定した。 ○ 　一般全身検査、呼吸機能検査、神経眼科的検査 （ii） ガス暴露中：頭部血流量測定 （iii） ガス暴露後 ○ 　自覚症状記入票への記入 ○ 　一般全身検査、呼吸機能検査、神経眼科的検査 ウ． 入院第5日目 ： 一般全身検査、呼吸機能検査、神経眼科的検査等
   ３．	結果・考察
   	（１）	自覚症状
   		患者群では、プラセボ（０ppb）よりもガス暴露により自覚症状が悪化又はその傾向がみられた症例が４例、プラセボの方がガス暴露よりも症状悪化又は同程度であった症例が４例みられた。一方、対照群でも、プラセボで症状悪化した症例が１例みられた。反応のパターンから、患者群では以下の４グループに分けられた。
   		[1]	用量依存的に有意な症状悪化がみられた：患者群１例
   		[2]	有意差はないものの、用量依存的に悪化傾向のみられた：患者群３例
   		[3]	用量依存的に有意な症状軽減がみられた：患者群２例
   		[4]	用量と関係なく特定の濃度で症状が有意に変動した：患者群２例
   		なお、対照群では以下の２グループに分けられた。
   		[1]	どの曝露条件下でも、症状に有意な変化がなかった：対照群３例
   		[2]	有意差はないものの、用量依存的に症状軽減がみられた：対照群１例
   	（２）	検査所見
   		頭部血流量測定、神経眼科的検査、呼吸機能検査を行った結果、患者群においては、非患者群と比べて、頭部血流量の変動が大きい傾向がみられた以外は、いずれも各人に十分な説明が付けられる変動はなく、また、自覚症状との関連付けも困難であった。

3. 動物実験
   　

   １．	目的・方法等
   	多種類の化学物質の低濃度暴露により神経系、免疫系あるいは内分泌系が過敏な状態になり、それらの間の情報伝達に異常状態を引き起こすことが本病態の発症に関与していると考えられていることから、10週令の雌マウスに、０、80、400、2,000ppbのホルムアルデヒドガスを３ヶ月暴露した後に[1]嗅細胞等の電子顕微鏡上変化の観察（０、2,000ppbのみ実施）、[2]視床下部、下垂体及び副腎の形態学的変化の観察並びにホルモン産生量測定、[3]海馬の病理学的変化の観察及び電気生理学的変化の測定（多くは０、2,000ppbのみ実施）、[4]脳内、呼吸器及び血中におけるサイトカイン並びに抗体価の変動測定、[5]移所運動活性の測定を行った。
   ２．	結果・考察
   	2,000又は400ppbで、軽微な嗅覚障害、視床下部―下垂体系の活性化、海馬における興奮性増大、移所運動活性の増加がみられ、さらに免疫系における細胞性免疫にかかわるTh1タイプの抑制、脳内における炎症性サイトカインの一部に増加がみられたことから、比較的低濃度のホルムアルデヒド暴露が神経―内分泌―免疫間のバランスに混乱を生じて過敏になる可能性が示されたものの、WHOの指針値に相当する80ppbでは明らかな反応はみられなかった。

4. 今後の予定
   　
   　この症例数ではその原因について明確な判断が出来なかったことから、二重盲検法では、患者群の症状変化や対照群との違いを明らかにするため、患者群、対照群ともに対象者数を増やすとともに、患者群の反応の再現性を確認するため、同一被検者への再暴露試験も実施する。また、発病の機構を明らかにするため、動物実験により低濃度での影響を解明するための各種実験を行う。
   
   

環境保健部 報告書
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