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課題名 |
A-4 紫外線の健康影響のリスク評価と効果的な予防法の確立に関する研究 |
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課題代表者名 |
山口 直人（厚生労働省国立がんセンター研究所がん情報研究部） |
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研究期間 |
平成１１−１３年度 |
合計予算額 |
86,003 千円 （13年度）27,382 千円 |
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研究体制 （厚生労働省国立がんセンター研究所、神戸大学、鹿児島大学、沖縄県立看護大学） （２）オゾン層破壊に伴う紫外線変動予測と健康リスク評価に関する研究 （独立行政法人国立環境研究所、金沢医科大学） （３）紫外線の免疫機能と感染症に対する影響のリスク評価に関する研究 （厚生労働省国立がんセンター研究所、大阪市立大学） （４）紫外線とその他の環境因子による細胞内酸化的ストレスの複合影響に関する研究 （独立行政法人産業医学総合研究所） |
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研究概要 １．序 紫外線には皮膚に対する発がん作用、白内障等の眼疾患への影響、免疫機能への影響など、多くの健康影響を有することがこれまでに明らかにされているが、その紫外線の地上到達量が、成層圏のオゾン層破壊によって増加することが指摘されて久しい。皮膚の悪性腫瘍、白内障、感染症の増加が具体的な健康影響として注目されているが、オゾン層破壊による紫外線暴露の増大で、これらの疾患リスクがどの程度増加するか、推定するために必要な基礎的なデータが我が国では決定的に不足しており、将来の紫外線増加が日本国民の健康に及ぼし得る影響を正しく把握し、必要な予防措置を講じるためには、紫外線の健康影響を解明することが緊急の課題となっている。特に、実際に社会で起こりつつある健康影響を定量的に把握する疫学的研究は、紫外線増加による健康影響のリスクアセスメントに必須の情報であるにもかかわらず、わが国における研究は諸外国に比べて大きく後れをとっており、研究の推進が最重要課題となっている。そこで、本研究では疫学的研究を中心に据え、紫外線増加がもたらす健康影響の総合的理解とリスク評価を目指した研究を行う。
２．研究目的 本研究の目的は、皮膚がん及びその前がん病変、白内障、免疫機能低下について、紫外線暴露量との定量的関係を解明すること、紫外線暴露量を、オゾン層破壊の影響も考慮して将来にわたって予測すること、量反応関係と暴露評価に基づいて、紫外線増加によって日本国民に起こり得る健康被害の現状と将来を科学的にリスク評価することである。リスク評価に当たっては、ライフスタイルによって暴露レベルに大きな違いがあること、小児期の暴露の影響を考慮すること、高感受性群の存在を明らかにすること、他の因子との複合暴露の影響を明らかにすることにより、個人毎のきめ細かい予防対策の実現の基礎となる情報の蓄積を目指す。
３．研究の内容・成果 （１）紫外線暴露による発がんのリスク評価に関する研究（厚生労働省国立がんセンター研究所） 平成１３年度までの皮膚がん検診の累積参加者数は、兵庫県加西市で37,941名（男13,173名、女24,768名）、沖縄県伊江村で10,240名（男4,486名、女5,754名）に達した。これまでの検診の結果、加西市では日光角化症151名、基底細胞がん8名、有棘細胞がん1名が診断された。伊江村では日光角化症が191名、基底細胞がん14名、有棘細胞がん３名、悪性黒色腫1名が診断された。1992年以来の受診者を総合した分析により、兵庫県加西市における日光角化症の有病率は男性で232.7（／10万人）、女性で97.3であるのに対して、沖縄県伊江村では、男性で681.6、女性で765.9であり、伊江村における日光角化症の有病率は加西市よりも4.4倍高く（95％信頼区間は3.7-5.2）、緯度による日光角化症のリスクの違いを確認できた。伊江村における検診結果から、日光角化症はsun tanningよりもsun burningが強く出るスキンタイプ�儀燭凌佑任詫�病率が993.1（／10万人）であるのに対して、sun tanningがsun burningよりも強く出るスキンタイプ�祁燭凌佑陵�病率は459.5で、スキンタイプ�儀燭凌佑魯好�ンタイプ�祁燭凌佑茲蠅皀螢好�が2.2倍高いこと、主に屋外での作業が中心の人では屋内中心の仕事の人と比べて2.8倍、リスクが高いことが明らかとなった。 ８大学の皮膚科学教室による症例対照研究は、平成１３年度までに174症例と340対照について調査を行った。症例は、基底細胞がん54症例、有棘細胞がん44症例、悪性黒色腫47症例などである。過去の紫外線暴露歴、スキンタイプ、紫外線の有害性に関する知識の有無、日焼け止めなどによる日焼け防止の有無、食生活などについて調査を実施した。今後継続して調査を実施する予定である。 沖縄県における症例対照研究では、年齢が50歳未満または80歳以上および沖縄県以外の居住期間が10年以上を除外し、計111人が解析対象となった。いずれも居住地は那覇市内および近郊であった。皮膚がん患者群は34人で、その内訳は脂漏性角化症（18人）、日光角化症（６人）および基底細胞癌（10人）、対照群は77人であった。ロジスティック回帰分析の結果、性、年齢（-64，65-74，75+）、皮がむける程の強い日焼けの回数（なし、10回未満、10回以上）、シミ量（低、中、高の３グループ）などが関連していた。特に低グループのシミ量を基準とした場合、中グループのオッズ比は2.3、高グループのオッズ比は4.0となり、紫外線曝露との関係が示された。なお、職業、スキンタイプ、日焼け予防策、喫煙などとは関連が認められなかった。 レビューを行った内外の論文103編により、太陽光線への暴露が皮膚がんのリスクを高めることが確認できた。ただし、わが国における研究は本研究班が実施した研究の刊行がすべてであり、海外の研究成果をそのままわが国に当てはめることの妥当性については、これまでの研究では確認できていないことが明らかとなった。悪性黒色腫に関する研究では、過去の総暴露量よりも週末等のレクリエーションでの間歇的な暴露によるリスク上昇が大きいことを報告しており、特に小児期における間歇的暴露が問題とされている。これらの事実はわが国では全く確認されておらず、わが国における疫学研究の実施の必要性が強く指摘された。 皮膚がん検診による日光角化症の有病率の検討では、緯度が低く紫外線暴露量が高いと考えられる沖縄県伊江村で日光角化症の有病率が高いこと、スキンタイプによってリスクが異なること、職業などのライフスタイルでリスクが異なることが明らかとなった。このようにわが国においても、紫外線暴露レベルと皮膚悪性腫瘍とに相関関係があることが示唆される結果が得られたが、それを裏付ける分析疫学研究は、これまでにほとんど行われていない現状も明らかとなった。すなわち、国内外の研究成果をレビューした結果、太陽光線への暴露が皮膚がんのリスクを増加させることが確認できたが、当研究班が実施してきた研究以外にはわが国における研究がほとんどなく、海外での研究成果をわが国にそのまま当てはめて良いかどうか、妥当性に関して検討の余地が残されていることが明らかとなった。したがって、オゾン層破壊による健康影響をわが国の問題として科学的に正しく評価し、対策を進めてゆくためには、当研究班の実施する疫学研究が必須であることが改めて明らかにされたと言える。当研究班においても、この極めて重大な問題に対して分析疫学的手法による解明を目指して、8大学における皮膚科学教室による多施設共同の症例対照研究を実施中である。来年度以降の予算確保のめどが立たない現状では、本調査を完遂できるかどうか不確定であるが、紫外線による健康影響の問題の大きさから考えて、全国レベルでの疫学調査の遂行がぜひとも必要である。 （２）オゾン層破壊に伴う紫外線変動予測と健康リスク評価に関する研究（独立行政法人国立環境研究所） 本研究では、オゾン層の破壊により今後増加が予想される紫外線により引き起こされると考えられる健康影響について、�仝充太�の高いオゾン層減少シナリオに基づく紫外線変動を明らかにするとともに、�⇒汁曚気譴觀鮃�影響の大きさを疫学的研究、実験的研究結果に基づき総合的に評価し、併せて、�８�果的な防御方法について検討する、ことを目的に以下の研究を行った。疫学研究において従来用いられてきた地表紫外線照射量に替わる紫外線暴露指標を得るため紫外線暴露量推定モデルを開発した。本推定モデルを用いて、これまでわれわれが実施してきた疫学調査参加者について眼部紫外線暴露量を推定し、その結果を用いて以下の解析を行った。 １９９６年に眼疾患疫学調査を施行したレイキャビクで、５年経過した２００１年に第２回目の調査を実施した。初回参加者（当時５０歳以上、1,045名）のうち841名（88.0%）が参加した。前回調査時に水晶体が透明であった者のうち、新たに白内障所見が認められた者は、５０歳代（初回検査時）で4.1%（男女合計）、６０歳代で20.9%、70歳以上では38.5%であった。 遅延型過敏反応は細胞性免疫応答であり、分子医学的にマクロファ-ジ—サイトカイン—Th1細胞連関系がその発現に寄与している。紫外線照射は用量依存性に遅延型過敏反応を抑制した。分子機序として、低用量照射（0.5 J/ cm2/4時間/日、0-10日）による細胞性免疫抑制はTh2応答の増強に、高用量照射（21.6 J/cm2/4時間/日、0-10日）による抑制はTh1応答の減弱に起因していた。高用量照射は、マクロファ-ジ由来炎症性サイトカイン発現を抑制→単球走化性ケモカイン発現抑制→マクロファ-ジ局所集積・活性化抑制→Th1関連サイトカイン発現抑制→細胞性免疫抑制が考えられる。低用量照射における細胞性免疫抑制はTh2サイトカイン発現増強によるTh1応答の抑制が分子機序である。ヒトの平均的紫外線被曝用量が約40 mJ/cm2/日であることから、低用量照射マウスモデルはヒトに近似していると考えられる。すなわち、ヒトにおいて、紫外線による細胞性免疫抑制機序はTh2応答増強→Th1応答抑制が示唆される。細胞性免疫は細胞内寄生病原体感染防御に寄与していることから、その抑制は細胞内寄生病原体（抗酸菌、チフス菌、レーシュマニア、ウイルスなど）に易感染性を惹起することが考えられる。熱帯地方に、多くの細胞内寄生病原体感染症患者が存在する事実は、紫外線による細胞性免疫応答抑制→易感染性を示唆している可能性がある。 （４）紫外線とその他の環境因子による細胞内酸化的ストレスの複合影響に関する研究（労働省産業医学総合研究所） 紫外放射(紫外線)は多くの種類の障害を引き起こすが、そのほとんどの場合、実際に、正確なリスク評価を行うことは難しい。その原因は、どの程度の紫外放射へ曝露したときに障害が発生するのか(量―反応関係)、あるいは、どの波長の紫外放射がどの程度の作用をもつのか(作用スペクトル)、障害を発生させる紫外放射の強度と曝露時間は反比例するのか(相反則)などの基礎データが不足しているためである。一般に、このような高度に定量的なデータを得る目的には、培養細胞を用いた実験が適している。そこで、本研究では、波長と強度、時間を正確に制御した紫外放射へ培養細胞を曝露させ、その影響を定量的に調べる2種類の実験を行った。 表皮細胞のモデル系であるKB細胞を用い、紫外放射曝露後のアポトーシス(細胞死)を、細胞の剥離の観察、および、テトラゾリウムアッセイ法の2種類の方法で定量化した。アポトーシスの割合は、紫外放射の照度ではなく、その時間的な積算値(radiant exposure)によって決まること、波長270nmから330nmの間では波長が短いほどアポトーシスの割合が高いこと、酸化ストレス性因子の例としての過酸化水素と紫外放射へ複合曝露したときには両者の影響は相加的であることなどを明らかにした。 紫外放射曝露後のヒト水晶体上皮細胞の生存率をクリスタルバイオレット染色によって定量化した。その量―反応曲線をマルチヒットモデルに基づいて解析し、LD50を求めた。これを260.5nmから301nmまでの8種類の波長の紫外放射について行うことにより、正確な作用スペクトルが得られた。本研究で得られたデータは、紫外放射の有害性の評価方法を決める際の基礎になると思われる。その例として、この作用スペクトルに、ヒトの角膜と房水の分光透過率をかけることにより、白内障に関する作用スペクトルを求めた。白内障発生に関する紫外放射の有害性は、波長300nm以上で強くなることが示唆された。
４．考 察 太陽光線に含まれる紫外線が皮膚がん、白内障を起こすことは、疫学研究、動物実験等の研究で確立した事実である。しかし、これまでに得られた科学的証拠のほとんどは諸外国での研究成果によるものであり、我が国においてオゾン層破壊による紫外線暴露の増加がどの程度の健康影響を起こす可能性があるかについては、その評価の基礎となるデータが不足していると言わざるを得ない。当研究班の研究において、皮膚がん、白内障ともに我が国の住民に紫外線暴露の影響が存在することを示唆する成績が得られた。さらに、免疫機能への影響や照射率の影響等についても基礎的な知見を蓄積することができた。平成１１年度からの3年間の研究では、これまでの研究成果を受けて、紫外線の健康影響を予防する視点から、我が国における健康影響の大きさに関するリスク評価を目指し、そのために必要な疫学データを得ることを目標にして研究を進めてきた。 皮膚発がんリスクの評価のための基礎的な疫学データとして、日光角化症の有病率が紫外線レベルの異なる兵庫県と沖縄県で異なること、さらにスキンタイプによって有病率が異なること、屋外作業を主とする職業で有病率が高いことが明らかとなった。内外の論文のレビューによって、わが国の研究が決定的に不足していることが明らかとなり、現在、当研究班で進めている症例対照研究による皮膚がんリスクの解明が必須であり、早急に研究成果をまとめる必要性が極めて高いことも明らかとなった。 白内障に関しては、紫外線の地上到達量では説明できない地域差が存在することをこれまでの研究で明らかにしてきたが、今回の研究で、眼部の紫外線被爆量を個人ごとに推定するモデルを用いることによって、白内障の有所見率がほぼ眼部の紫外線被爆量で説明できることも明らかになった。また、帽子、眼鏡、サングラス等を常時着用する群と非着用群では後者の白内障発症率が有意に高いことも明らかにでき、これらの着用によって白内障が予防可能であることを明確にできたことの意義は大きい。 紫外線暴露による免疫系への影響、あるいは細胞内酸化的ストレスの複合影響に関する研究も、基礎的な知見の積み重ねによって、人における健康影響の解明に貢献できる成績が得られた。 紫外線の健康影響については、わが国における疫学研究の成果が決定的に不足していることは繰り返し強調したとおりである。我々の研究は、わが国における研究のほぼすべてと言ってよく、それも未だ研究途上であることを考えると、わが国におけるオゾン層破壊の健康影響面については科学的証拠に基づくリスク評価は極めて正確度の低いものとならざるを得ない。一方、社会全般では、特に学童期における水泳実習や体育実習における紫外線暴露が本当に子供に対して将来の健康影響を及ぼす可能性がないのか等々、一般国民の紫外線暴露に対する関心は極めて高く、今後はオゾン層破壊という地球環境問題としてのみでなく、日常に遭遇する健康問題として厚生労働行政や文部科学行政の中でも科学的な解明に向けたよりいっそうの取り組みが求められるであろう。
５．研究者略歴 課題代表者： 山口 直人 １９５２年生まれ、慶應義塾大学医学部卒業医学博士、平成13年12月まで厚生労働省国立がんセンター研究所がん情報研究部・部長、現在、東京女子医科大学衛生学公衆衛生学第二講座主任教授、国立がんセンター研究所客員研究員
主要論文 １）Yamaguchi N, Mochizuki-Kobayashi Y, Utsunomia O. Quantitative relationship between cumulative cigarette consumption and lung cancer mortality in Japan. International Journal of Epidemiology, 29: 963-968, 2000. ２）Nakayama T and Yamaguchi N. Solar ultraviolet radiation and risk of skin cancer: should Japanese people consider evidence derived from Caucasians? Environ Sci, 7:187-202, 2000. Yamaguchi N, Kakizoe T. Synergistic interaction between Helicobacter pylori gastritis and diet in gastric cancer. The Lancet Oncology, 2: 88-94, 2001.
サブテーマ代表者 （１）： 山口 直人 （同上）
1948年生まれ、東京大学医学部卒業保健学博士、現在、国立環境研究所環境健康部環境疫学研究室室長 主要論文 １）A current UV-B-related cataract epidemiology study in Japan, Dev. Ophthalmol., 27,32-41, 1997. ２）Preliminary study on exposure measurement of ultraviolet radiation, Dev. Ophthalmol.. 27, 81-88, 1997. ３）Monitoring of solar-UV exposure among schoolchildren in five Japanese cities using spore dosimeter and UV-coloring labels, Jpn. J. Cancer Res., 89, 235-245, 1998.
（３）： 山口 直人 （同上）
（４）： 奥野 勉 1955年生まれ、東北大学理学部卒業、工学博士、現在、独立行政法人産業医学総合研究所作業環境計測研究部主任研究官 主要論文 １）T. Okuno, J. Ojima, H. Saito, Ann. Occup. Hyg., 45, 597-601 (2001). ２）T. Okuno, Ann. Occup. Hyg., 35, 1-12 (1991). ３）T. Okuno, Ind. Health, 25, 147-156 (1987) |
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